כתבה : לירון תיכון
שם הקורס: רעלים והרעלות
החוג למדעי החיים
שם המנחה: ד"ר אביבה אלופי
האוניברסיטה הפתוחה
9 בינואר 2011, ד' בשבט תשע"א
והצגת שאלת המחקר
השפעת חשיפה לכספית כגורם פוטנציאלי למחלת אלצהיימר הוא נושא שנוי במחלוקת.
מטרת עבודתי היא לחקור האם חשיפה לכספית עשויה להיות מעורבת בגרימת מחלת אלצהיימר.
מחלת אלצהיימר היא מחלה קשה וסופנית, שטרם נמצאה לה תרופה. מוערך שתוחלת החיים של
אדם שאובחן היא כ- 10 שנים. מחלת האלצהיימר גורמת להרס תאי המוח ומובילה לפגיעה בזיכרון,
היכולה להתבטא אף בחוסר יכולת החולה לזהות את קרוביו או לזכור את שמו.
למתכות כבדות מיוחסות תכונות רעילות. הכספית מתחמצנת ליונים בתאי הדם האדומים וברקמות אחרות.
חלק מהכספית מתמוסס בתאי הדם האדומים. בדרך זו, הכספית יכולה לעבור דרך מחסום דם מוח ולעבור חמצון ברקמות המוח.
דבר זה יכול להסביר את השפעת הרעילות של הכספית על מערכת העצבים המרכזית [1]. מחסום דם מוח (blood-brain barrier),
הוא מבנה קרומי המשמש כמחסום סלקטיבי כנגד מעבר מולקולות בין מערכת הדם לנוזל המקיף את המוח.
מטרתו היא להגן על רקמות המוח מפני מזהמים ונוגדנים ולשמור על הרכב הנוזל שבו נמצאים תאי העצב,
כי כל שינוי קל בהרכב הנוזל עלול לפגוע בהולכה העצבית.
השימוש בכספית נפוץ מאוד, וכולל, למשל מכשירים רפואיים (מודדי חום),
סתימות אמלגם בשיניים (הסתימות הכסופות) וחיסונים, אשר מכילים כספית בחומר משמר הנקרא Thimerosal.
בני אדם נחשפים לכספית גם במזון, למשל באכילת דגי ים המכילים כמויות לא מבוטלות של כספית. בנוסף,
בשל זיהום תעשייתי, הכספית נמצאת באוויר.
הרעלות כתוצאה מחשיפה לכספית נעות מקלות ועד מוות.
מחלת אלצהיימר
מחלת אלצהיימר היא מחלה ניוונית אשר מביאה להרס הדרגתי של תאי מוח.
עיקר פגיעתה הוא בתפקודים מנטאליים – ירידה ביכולת שכלית, בזיכרון,
בתפקודים נפשיים שונים, הופעת בלבול, הזיות ומחשבות שווא וירידה כללית בתפקוד הקוגניטיבי –
עד למצב של אובדן מוחלט של יכולת התפקוד וביצוע פעולות יום יומיות כתוצאה מהתנוונות רקמות שונות במוח
[2]. תחילת המחלה מתאפיינת בפגיעה בביצוע פעולות מורכבות כגון הפעלת ציוד ונהיגה וירידה בזיכרון קצר הטווח.
כאשר המחלה מתקדמת, עלול להתפתח שיטיון שבו מאבד החולה את יכולתו לבצע פעולות פשוטות, כמו דיבור,
שליטה על הסוגרים, אכילה, שינה, ובמיוחד הוא צפוי לפגיעה חמורה בזיכרון,
עד כדי חוסר יכולת להיזכר בשמו ובזהותו [3]. שכיחותה של מחלת אלצהיימר עולה עם הגיל [4].
אלצהיימר הינה מחלה סופנית, אשר בממוצע גורמת למות החולה תוך 10 שנים מיום הופעתה.
תסמינים
המחלה מתפתחת באיטיות. בתחילה, התסמין הראשון יכול להיות שכחנות קלה,
אשר, לעיתים תכופות, נראית בשוגג כירידה בזיכרון הקשורה לגיל (לרוב רובם של הסובלים משכחנות קלה אין מחלת אלצהיימר).
בשלב המוקדם של מחלת אלצהיימר, עלולים החולים להתקשות בהיזכרות באירועים שזה עתה קרו, בפעילויות,
או בשמות של אנשים מוכרים או של חפצים מוכרים. הם עלולים שלא להיות מסוגלים לפתור בעיות מתמטיות פשוטות [5].
עם התקדמות המחלה, התסמינים קלים יותר לאבחון והופכים לרציניים כדי לגרום לחולים או לבני משפחתם לפנות לסיוע רפואי.
השכחנות מתחילה לשבש את שגרת החיים. אנשים הנמצאים בשלבים האמצעיים של מחלת אלצהיימר
עלולים לשכוח איך לבצע מטלות פשוטות כמו צחצוח שינים או סירוק שיער. מחשבתם אינה בהירה.
הם עלולים להיכשל בזיהוי אנשים ומקומות מוכרים ולהגיע עד למצב שהם לא יודעים מה שמם ואינם מזהים
את בני משפחתם. מתעוררים ליקויים בדיבור, בהבנה, בקריאה או בכתיבה. מאוחר יותר, החולים הופכים
לחרדתיים או לתוקפנים, ולעיתים נעלמים לפתע מביתם; במצב זה, הם זקוקים להשגחה ולטיפול מלאים [5].
אבחון
האגודה האמריקאית לפסיכיאטריה קבעה ב- 1994 את הקריטריונים הבאים כדי לקבוע חשד למחלה:
א. התפתחות של מספר בעיות קוגניטיביות בו-זמנית:
1) הפרעה בזיכרון (בלימוד חומר חדש או בהיזכרות בנושאים ישנים).
2) אחת או יותר מההפרעות הבאות: הפרעה בשפה, קושי לבצע פעילות מיומנת כלשהי (למשל להתלבש או לסדר את המיטה),
קושי לזהות חפצים או קושי לנהל פעילות כלשהי (לתכנן אותה או להתארגן לקראתה).
ב. מגבלה תפקודית בעבודה או חברתית הנגרמת כתוצאה מהופעת הבעיות הנזכרות לעיל.
ג. הדרגתיות בהתפתחות הבעיות.
ד. שלילת מחלה אחרת כמו אירועים מוחיים, מחלות אנדוקרינולוגיות (בעיקר תת פעילות של בלוטת התריס),
חוסרים של ויטמינים (בעיקר ויטמין B12 וחומצה פולית), מחלות נוירולוגיות אחרות כמו פרקינסון או גידול מוחי,
נטילת תרופות מסוימות או שתיית אלכוהול מוגזמת וכן מחלה נפשית כמו דיכאון או סכיזופרניה שיכולות להסביר
את הבעיות האלו. כמו כן, אבחון המחלה במצב שבו התופעות הנ"ל מופיעות בהקשר של מצב הכרה מעורפל
שלעיתים מתרחש כשאדם קשיש סובל מחום או עובר מצב טראומטי כמו שבר בירך או מבולבל עקב תופעות לוואי של תרופות שהוא נוטל אינו קביל [4].
עמותת אלצהיימר האמריקאית קבעה לאחרונה 10 סימנים מוקדמים למחלה:
1. ליקויי זיכרון המפריעים למהלך התקין של חיי היום-יום.
2. קשיים בניהול ותכנון פעולות יום-יומיות.
3. קשיים להשלים פעולות מוכרות בבית או בחוץ.
4. קשיי התמצאות בזמן.
5. קשיים בתפיסה החזותית והמרחבית.
6. קשיי דיבור.
7. קושי למצוא חפצים שהונחו במקומות שונים.
8. כושר שיפוט לקוי.
9. הימנעות מעבודה ומפעילויות אחרות.
10. שינויים באישיות.
נכון להיום, אין בדיקת מעבדה פשוטה וזמינה שמאבחנת את מחלת אלצהיימר, כך שהאבחון נותר לאורך כל חיי המטופל בגדר "חשד סביר" בלבד [4].
טיפול
הטיפול באלצהיימר מתחלק לשניים - טיפול המנסה למנוע, לעצור או להאט את התהליכים ההרסניים
הפוגעים במוח וטיפול בסימניה הקליניים של המחלה, הפרעות הזיכרון וההתנהגות. הגישה המקובלת
והמוצלחת ביותר לטיפול במחלה היא בתרופות המעכבות את פירוק המעביר העצבי אצטיל כולין שבמוח.
אחת התרופות השכיחות בקבוצת התרופות הניתנות בשלבים המוקדמים עד הבינוניים (ממשפחת מעכבי האצטיל-כולין-אסטרז) היא רמיניל.
התרופה רמיניל, שנכנסה לאחרונה לשיווק בארץ, פועלת גם על הקולטן הניקוטיני, שמשפר פעילות כולינרגית מוחית. עד היום,
פרט לתרופות המעלות את רמת האצטיל כולין , אין תרופה למחלה הקשה [7,6].
גורמי סיכון למחלת האלצהיימר [2]:
גיל – אלצהיימר היא מחלה של מבוגרים ו-95% מהחולים במחלה הינם קשישים.
נטייה גנטית משפחתית - נוכחות של מחלת אלצהיימר אצל קרוב משפחה מדרגה ראשונה מעלה את הסיכון לחלות במחלה פי 3-5 .
מין – שכיחות המחלה גבוהה פי 2 בנשים מאשר בגברים.
אלכוהוליזם.
לחץ דם גבוה ורמות כולסטרול גבוהות.
סוכרת.
תרופות נוגדות דלקת.
פגיעה במוח וגידולים שונים במוח.
פגיעה בהספקת הדם והחמצן למוח.
חשיפה לכימיקלים שונים כגון אלומיניום, כספית.
מחסור מתמשך בויטמיני B השונים.
מחסור בויטמינים ובמינרלים המגנים מפני פגיעות חמצון.
חוסר בפעילות מוחית.
גורמים המעכבים את הופעת המחלה
שנות לימוד והשכלה גבוהה ונרחבת.
פעילות גופנית מרובה.
תהליכים פיזיולוגיים
במוחם של חולי אלצהיימר מופיעים שני מבנים טיפוסיים למחלה. האחד, רבדים המוכרים כ- plaques של בטא עמילואיד –
משקעים דחוסים ובלתי מסיסים של חלבונים באזורים שבין תאי העצב, והשני – תלכידים של סיבים ( neurofibrilary tangles – NTF).
בטא עמילואיד הוא מקטע של החלבון המכונה חלבון קדם–עמילואידי, או APP(Amyloid Precursor Protein). זהו חלבון גדול החיוני
לגידולם של תאי העצב ולעצם קיומם, ומשתתף בתיקון נזקים שמתרחשים בתאי העצב ולאחר פגיעה מוחית.
APP נמצא בתאי גוף ותאי מוח, ובדרך כלל הוא מתפרק לחלבונים מסיסים קטנים יותר, ובתוכם חלבון בטא
עמילואיד קצר במעט, המכיל 40 חומצות אמיניות.
באלצהיימר, משתבש ביקוע APP, וחל בריחוק של שתי חומצות אמינו מהנקודה המיועדת. כך, במקום שייִווצר
בטא עמילואיד קצר ומסיס, נוצר בטא עמילואיד בן 42 חומצות אמינו, בעל תכונות כימיות שונות. כתוצאה משקיעת
אותו חלבון פגום, נוצרים רבדים (plaques) שמספרם גדול יחסית במוחם של חולי אלצהיימר, והם מתחילים לשבש
פעילויות במוח. בהדרגה אותם רבדים של בטא עמילואיד הופכים דחוסים יותר, כאשר כל רובד כזה מכיל מאות
ואלפי סיבי amyloid, והם מתפשטים לחלקי מוח נוספים, ומתחילים להשמיד תאי עצב סמוכים.
בתוך תאי עצב בריאים יש צינורירים זעירים (מיקרוטובולי) , המשמשים להובלה של מולקולות שונות מגוף
תא העצב (הסוֹמה) לקצה העצב (האקסון) ולהפך. חלבון ייחודי, חלבון tau, מייצב צינורירים אלו. בחולי
אלצהיימר עובר חלבון tau שינוי כימי הגורם לו ליצור כעין גוש סיבי בלתי מאורגן – "פלונטר". כתוצאה מכך
מתפרקים הצינורירים ונהרסת מערכת ההובלה של תא העצב. כך גם נפגעת התקשורת בין תאי העצב
והתאים מתים. מותם של תאי המוח גורם לכשל בזיכרון, לשינויים באישיות, לחוסר תפקוד בחיי יומיום
ולשאר תסמיני המחלה. (פרופ` בן-עמי סלע) [8].
במחלות נוירו-דנגרטיביות מעורבים שינויים פתופיזיולוגיים. תהליכי חמזור יכולים לגרום לביקוע של
המיטוכונדריה, דבר היכול לגרום למחלות נוירו-דנגרטיביות. במחקר של Cho et al. [9], נמצא שמחלת
אלצהיימר יכולה להיות קשורה לנזק של המיטוכונדריה. המיטוכונדריה עוברת באופן מתמיד שני תהליכים:
איחוי וביקוע. שיבוש של שיווי משקל דינמי זה עשוי לגרום לפגיעה או למוות תאי ולהתפתחות של מחלות
נוירו-דנגרטיביות. המחקר הראה, כי רבדים של החלבון בטא - עמילואיד יוצרים עודף של חנקן חד חמצני (Nitric Oxide).
זהו רדיקל חופשי שמגיב לאחר שהוא מופרש עם החלבון Drp1. עודף של NO גורם ל - S-nitrosylation של Drp1
ומביא לשבירה של המיטוכונדריה, כפי שנראה בתרביות של נוירונים. בנוסף חשיפה של נוירונים בקורטקס לחלבון בטא –
עמילואיד גורם להיווצרות של SNO-Drp1, בכמות התואמת למה שנמצא במוחות של חולי אלצהיימר. Drp1 SNO-,
הינו אנזים שמתווך תהליכי פירוק של המנגנון אשר אחראי על הפקת אנרגיה בתוך התא (מיטוכונדריה). לכן, תגובה זו של NO,
גורמת להרס ולפירוק מנגנון זה בתאי המוח. תהליך זה מאוד אלים, והוא גורם להרס תאי העצב ולפגיעה נוירו-דגנרטיבית,
הקשורה למחלת האלצהיימר. תהליך ה – nitrosylation המופעל ע"י בטא – עמילואיד אוליגומרי נראה כמתווך בנזק הסינפטי
המתרחש בתחילת מחלת אלצהיימר. כך, שבפתוגנזה של מחלת אלצהיימר מעורבים תהליכי חמזור, דבר היכול להסביר
מדוע חמזור של מתכות יכול לתרום לנזק הנוירונלי במחלת אלצהיימר.
תכונות כימיות ופיסיקליות של כספית
מתכות כבדות הן מהחומרים הרעילים ביותר בטבע. בשנים האחרונות הן נעשו נפוצות בסביבה ברמה גבוהה.
הרעילות מתבטאת בכך שמתכות כבדות נקשרות לאנזימים ולמולקולות בעלי קשרי גופרית וגורמות לשינויים קיצוניים,
בעיקר בתפקוד מערכת העצבים המרכזית, אך גם במערכת העיכול ובאיזון האקולוגי של אוכלוסיית החיידקים,
השמרים והפטריות במעיים ובתפקודן של מערכות הטיהור והניקוי של הגוף.
מתכות כבדות נספגות בגוף בקלות יחסית, והן מופרשות מהגוף בקושי רב, עובדה הגורמת להצטברות רעילה שלהן ברקמות.
אצל ילדים ותינוקות הבעיה מחריפה בשל משקל גוף נמוך, יכולת נטרול רעלים לא-בשלה, ספיגה מהירה במיוחד,
ורגישות גבוהה של מערכת העצבים המתפתחת.
כספית היא מתכת כבדה שצבעה כצבע הכסף. סמלה, Hg, נגזר מהמילה הלטינית הידרוגירום, שמשמעותה
היא כסף נוזלי, שם שמעיד על כך שבטמפרטורת החדר, הכספית מופיעה בצורתה הנוזלית ולא בצורה המוצקה כשאר המתכות.
היא מוליכת חשמל טובה ומוליכה אינה טובה של חום. הכספית יוצרת בקלות סגסוגות עם מתכות רבות, ביניהן זהב, אלומיניום וכסף,
אך לא עם ברזל. סגסוגות של כספית מכונות "אמלגמה". דרגות החמצון הנפוצות של כספית הן 1+ ו-2+.
דרגת החמצון 3+ קיימת אך היא נדירה [3].
הכספית היא מתכת כבדה, וחשיפה אליה גורמת לשיבוש תהליך הפקת האנרגיה בתאי הגוף וגורמת נזק למעטפת התאים.
הכספית פוגעת בתפקוד הזרוע הגופריתית של glutathione (נוגד חמצון), האחראי על ניטור רמת הכולסטרול "הרע" (LDL),
על מניעה של סתימת עורקים ועל נטרול רדיקלים חופשיים.
כספית אורגנית, ובעיקר מתיל כספית, רעילה הרבה יותר מצורות אחרות של כספית, עקב המעבר הקל של קבוצת המתיל
דרך מעטפת התאים ומעבר דרך מחסום דם-מוח. עיקר ההרעלה ממתיל כספית נעשית בעקבות אכילת פירות ים מזוהמים
בתקופה של מספר חודשים. השם הידוע של הרעלה זו, "מחלת מפרץ מינמטה", ניתן על שם העיר היפנית מינמטה, בה התפרצה,
בשנות החמישים של המאה העשרים, מגפה לא מוכרת שפגעה במערכת העצבים המרכזית של החולים. בשלבים המוקדמים,
המחלה התאפיינה בחולשת שרירים מתקדמת. לאחר מכן, הופיעה פגיעה בראיה, עד כדי עיוורון, ובתוך כך הופיעה גם פגיעה
בתפקודי המוח ופגיעה כללית במערכת העצבים המרכזית שהובילה לשיתוק איברים מלא. לא נמצאה כל תרופה כנגד המחלה והיא גרמה בדרך כלל למות החולים.
כספית נמצאת בסתימות אמלגם (סתימות כסופות) בשיניים, ומשתחררת בעקבות לעיסה, שחיקה, וקורוזיה של הסתימות.
אדי כספית משתחררים גם בשל עבודת המקדח של רופא השיניים. היא גם אחד המרכיבים של תכשירים קוטלי פטריות
בחקלאות ובתעשיית היין. ריכוז הכספית עולה עם העלייה בשרשרת המזון. כך, ריכוז הכספית בדגים עלול להיות גבוה
פי מליון מאשר במים שהם שוחים בהם. כספית כ - Thimerosal נמצאת גם בחיסונים לתינוקות ולמבוגרים. Thimerosal
הוא חומר משמר שפעולתו אנטי-פטרייתית. לפי ה – FDA, חיסון המכיל 0.01% של Thimerosal כחומר משמר, מכיל
50 מיקרוגרם Thimerosal במנת חיסון של 0.5 מ"ל [10]. Thimerosal מיוצר כבר כ- 80 שנה, ועל פי מחקרים (שיתוארו בהמשך),
הוא נחקר כחשוד בגרימת הסיכון לאוטיזם ולבעיות התפתחות אחרות. כיום, תינוקות עד גיל שנתיים מקבלים 18-24 חיסונים,
דבר שגורם להצטברות מדאיגה ביותר של כספית ברקמות הגוף, במיוחד בתינוקות בעלי חולשה גנטית במנגנון פירוק הרעלים [11].
הרעלת כספית
סימני ההרעלה והתסמינים שלה תלויים במבנה הכימי של הרכיב, כמות החשיפה ומשכה, והרגישות האישית לאותו רכיב.
חשיפה ממושכת לאדי כספית בריכוז של 100 מ"ג למטר מעוקב, למשל, גורם לתסמינים של ירידה במשקל, עייפות,
חולשת שרירים הם חלק מהסימנים הקליניים הלא ספציפיים של חשיפה ממושכת לכספית.
חשיפה ממושכת גורמת להצטברות של כספית בקורטקס של המוח והמוח הקטן, וזו גורמת למספר בעיות נוירולוגיות והתנהגותיות,
כולל אטקסיה, הליכה בלתי יציבה. רעידות שרירים קטנות הן חלק מהסימנים המוקדמים של הרעלת כספית.
הרעידות בדרך כלל מתחילות בעיניים, בלשון או באצבעות עם התקדמות לגפה כולה. חשיפה לכספית יכולה גם להשפיע
על המצב הנפשי, ולגרום להופעת התקפי כעס פתאומיים, עלייה ברגזנות, איבוד זיכרון וערפול.
כדי למנוע התפתחות בעיות נוירולוגיות, אסור שרמת הכספית בשתן של האזרחים תעלה מעל 50 מיקרוגרם.
רמת כספית בדם בריכוז של 10-20 מיקרוגרם, לרוב אינה גורמת לסימפטומים של הרעלת כספית, אבל רמות
של 10-50 מיקרוגרם נחשבות רעילות. ה – LD50 של מתיל כספית הוא 1 mg Hg/kg במשך 230 ימים כפי שנחקר בחולדות [1].
להרעלת כספית אורגנית ולא אורגנית השפעות פתולוגיות שונות. הראשונה גורמת לאובדן נוירונים ול- gliosis (ריבוי של astrocytes
באזורים פגועים של מערכת העצבים המרכזית הגורמים לצלקות בה) במענית הפריש (calcarine) אשר
נמצאת במקום שקליפת הראייה העיקרית מרוכזת, בקורטקס ובמוח הקטן, כפי שנראה במקרים של מחלת מינמטה.
(Douglas Bricker) [12]. gliosis ואובדן עצבים באזורים מסוימים במוח, הם הממצאים השונים הנראים במחלות
ניווניות כמו אלצהיימר (Brun et al) [13]. כספית לא אורגנית גורמת לאוטם מוחי ולמאפיינים מערכתיים, כמו דלקת
ריאות, נמק כלייתי והפרעות קרישה. גם בהרעלת כספית אורגנית יכולה להתרחש רעילות של נוירונים, כפי שנראה
בקורבנות מינאמאטה שבהם משקל המוח נמוך בצורה משמעותית מאלה של קבוצת הביקורת [12].
מנגנון מולקולרי של רעילות כספית
השפעתם הרעילה של יוני כספית נגרמת עקב שיקוע של חלבונים, עיכוב אנזימים ופעילות של קורוזיה.
הכספית גורמת לחסימה של תפקודים חיוניים של קבוצות ביומולקולריות ומסירה מהן את יוני המתכת החיוניים.
יוני כספית ידועים כאחד החומרים החזקים הנקשרים ל - thiol. כספית תוך תאית, לכן, נקשרת לשאריות thiol של חלבונים,
במיוחד לציסטאין ול- glutathione, הגורמים לאינאקטיבציה של גופרית ולחסימתם של אנזימים, קופקטורים והורמונים.
האינטרקציה המולקולרית של יוני הכספית עם קבוצות sulfhydryl במולקולות של אלבומין, ציסטאין, metallothionien
ו- glutathione מעורבים במנגנונים המעורבים ברעילות של הכליות ושל נוירונים. בנוסף הכספית חוסמת גם את התפקוד
חיסוני של Mn – Zn, הגורמים לפגיעה באנזימים של נוגדי חמצון עיקריים, סופר – אוקסיד דיסמוטאז CuZn – SOD ו - Mn -SOD,
שיש להם תפקיד מונע במספר מחלות הכוללות אלצהיימר, פרקינסון, סרטן וכו' (Zahir et al.) [14].
ללא קשר למופע הכימי של הכספית, שני אברי מטרה עיקריים נפגעים והם הכליות ומערכת העצבים המרכזית.
שאיפה כרונית של אדי כספית גורמת לכספית לתקוף את מערכת העצבים המרכזית. סינפסות ונוירוטרנסמיטרים נחסמים.
כאשר כספית חודרת למערכת העצבים המרכזית, שינויים ניווניים מתרחשים, כתוצאה מהפעילות של כספית על חלבונים
מבניים ואנזימים. חשיפה כרונית לכספית לא אורגנית גורם לנזק כלייתי [12].
עוגן
מקורות חשיפה לכספית
כספית באוויר ובמים
כיסוד טבעי, יכולה הכספית להימצא בכל מקום בסביבה. כ- 10,000 טון נוצר מגזים בקליפת כדור הארץ.
לכמות זו נוספת כמות של כ- 20,000 טון בשנה ע"י פעילות האדם. כספית הנפלטת מעשן פחם היא
המקור העיקרי לפסולת הנוצרת עקב פעילות האדם ולזיהום כספית באטמוספרה.
מכשירים רפואיים כמו מודדי חום או מכשירים ביתיים כמו מנורות לילה פלורוסנטיות או תרמוסטטים
פולטים כספית. מוערך שפליטת הכספית תעלה בקצב של 5% בשנה. גורמים התורמים לפליטת הכספית
כוללים שריפת פסולת רגילה ורפואית, פעילות מפעלי כלור - אלקלי, מנועי מכוניות, ודודים תעשייתיים.
זיהום ממפעלים מגיע למי התהום. המים המזוהמים יוצרים גשם חומצי שבסופו של דבר מזהם את כל
מקורות המים. דו"ח שפורסם ב – The Hindustan Times, הראה שדוגמיות של מי תהום בהודו משמונה
מקומות שונים, הכילו רמת כספית הגבוהה פי 268 מהרמה הבטוחה.
הכספית המשתחררת לאוויר היא בצורת אדי כספית או כספית אנ-אורגנית. ברגע שהכספית מגיעה לאוויר או למים,
היא משתלבת בבוץ או במשקעים ועוברת בהם מתילציה. הכספית באוויר בסופו של דבר מגיעה לנהרות, אגמים, אוקיינוסים,
כשהיא עוברת מרחקים ארוכים ביחד עם הרוח. צמחים המכילים את המתיל-כספית נצרכים ע"י דגים. אירועים טבעיים
כפריחה של אצות (Algal bloom) ונפילת עלים יכולים אף הם לגרום לעלייה בכמות המתיל-כספית על פני המים,
דבר שיכול להוביל לעלייה בכמות המתיל כספית במזון ימי [14].
במהלך 1950, התפרצה במינמטה ובניגטה שביפן מגיפה של הרעלת מתיל-כספית. יותר מ- 21,000 אנשים חלו
במחלה שקיבלה את השם "מחלת מינמטה". קרוב ל- 300 אובחנו ע"י נציגי הממשלה במחלה. במינמטה עצמה
מתו 600 איש. הגורם למגיפה הייתה כספית שהגיעה לנהרות. הדגים ומאכלי הים המזוהמים בכספית נאכלו ע"י התושבים.
התושבים שהורעלו באופן כרוני חוו בעיות נוירולוגיות כמו נימול ותסמינים הדומים לתסמונת Hunter – Russell,
בעיות בשדה הראייה, אטקסיה, פגיעה בשמיעה ובדיבור (Davidson et al.) [15].
מגיפה מאוחרת יותר בעירק פרצה כתוצאה מאכילת לחם שמקורו ביבולים שהכילו מתיל כספית כקוטל פטריות.
מגיפה זו השפיעה על 6530 אנשים, ו- 439 מהם נפטרו כתוצאה ממנה. רמות הכספית שתועדו ביפן ובעירק
היו גבוהות בהרבה מהרמות בתזונה הטבעית. במינמטה, נשים שהיו בהריון שצרכו את הדגים המזוהמים,
חוו תסמינים קלים, או כלל לא – אבל ילדו תינוקות עם בעיות התפתחותיות חמורות כמו פיגור שכלי ופרכוסים [15].
כלומר, שהפגיעה הקשה ביותר הייתה בילודים של האמהות שניזונו באותה תקופה מהמזון המורעל.
כספית בדגים
מתיל-כספית נקשרת לחומצות אמינו בשרירים של דגים ואינה ניתנת להסרה בתהליך הכנת המזון,
למשל בדרך של הורדת הקשקשים או בצורת בישול כמו הסרת השומן הנראה. דגים וצדפות
הם מקור תזונה המכיל מתיל-כספית וחשיפה אופיינית לכספית מקורה בדגים אלה. צמחים וחלקיקים
שוקעים שמכילים כספית נצרכים ע"י דגים קטנים שנצרכים ע"י דגים גדולים יותר אשר נאכלים ע"י בני האדם.
בתהליך זה, נוצרת עלייה בריכוז הכספית (ביואקומולציה, bioaccumulation), אשר יכול להביא לכך
שריכוז מתיל-כספית ברקמות דגים גדול בשלושה או ארבעה סדרי גודל מריכוז הכספית האנ-אורגנית במים.
בגופם של טורפים בצמרת שרשרת המזון נמצא ריכוז גבוה יותר של כספית מאשר אלה המצויים בתחתית שרשרת המזון.
כרישים, טונה גדולה, דג חרב, חניתן, מקרל, ובע"ח נוספים מכילים כספית בריכוזים הגבוהים פי 10-20 מדגים כמו בקלה, זהבנון וצדפות (Mahaffey) [16].
בארצות הברית כ – 95% מהכספית הנצרכת במזון מקורה בצריכה של דגים ומאכלי ים [16].
לפיכך, אחד ממקורות החשיפה למתיל-כספית בבני אדם היא אכילת דגים וצדפות.
ריכוז המתיל-כספית בדגים ובצדפות הוא בין פחות מ- 0.1 חל"מ עבור צדפות עד למעל 1 חל"מ בדגים טורפים,
כולל דגי אוקיינוסים, כמו טונה, חניתן וכרישים. כמות המתיל-כספית באדם תלויה בסוג בדג הנצרך וגם בכמות הדגים הנצרכים על ידו [16].
כספית בסתימות אמלגם
אמלגם דנטלי הוא חומר משקם המשמש למילוי עששת או פגיעות במבנה השיניים. זהו צירוף של כספית (נוזל)
וסגסוגת אמלגם (אבקה) שמורכבת בעיקר מכסף, בדיל ונחושת. הכספית מהווה כ- 50% מתרכובת האמלגם.
האמלגם משחרר כמות קטנה של אדי כספית. אדי הכספית שמשתחררים מסתימות האמלגם שעל פני שטח
השיניים נספגות מייד במחזור הדם ע"י שאיפה. ברגע שהכספית נספגת, היא עוברת שינויים בעיקר בתאי הדם האדומים ליוני כספית.
הכספית יכולה בקלות לחדור לרקמת המוח, לאחר המעבר דרך מחסום דם – מוח. כמות אדי הכספית
המשתחררת גדלה כאשר לועסים או אוכלים מזון חם (Feldman and Null) [17].
כספית בחיסונים
Thimerosal הוא רכיב המכיל כספית אורגנית, המשמש, החל משנת 1930,
כחומר משמר בחיסונים נגד צהבת B, דיפטריה, שעלת וטטנוס. החיסונים מכילים כמות קטנה של Thimerosal – 50
מיקרוגרם למנה של 0.5 מ"ל או בערך 25 מיקרוגרם כספית למנה של 0.5 מ"ל [10].
כאשר לתינוקות ניתנים חיסונים אלה, הם נחשפים לכמות קטנה של המרכיב האורגני של הכספית
(25-12.5 מיקרוגרם למנה). החשיפה משתנה בהתאם למשקל התינוקות, כך שתינוקות שקיבלו הרבה חיסונים בביקור אחד,
יכלו להיחשף לכמות של אתיל כספית שהיא קרובה או גבוהה לכמות המותרת היומית
(לפי ה - Environmental Protection Agency's– EPA'S ) שהיא 0.1 מיקרוגרם לק"ג ליום [15].
הקשר בין כספית למחלת אלצהיימר
Dr. Markestor ו - Dr. Hmann, ביצעו נתיחות לאחר המוות במוחם של חולי אלצהיימר,
ומצאו שרקמות המוח שלהם הכילו כמות כספית הגדולה פי שתיים מאנשים שמתו מסיבות אחרות. בנוסף,
נמצא שבחולי אלצהיימר, הגרעין הבזלי במוח, אשר מעביר זיכרונות ותחושות לאזורים אחרים במוח,
הכיל כמות כספית הגדולה כמעט פי ארבע בהשוואה לקבוצת הביקורת [17].
התקדמות מחלת האלצהיימר מוגברת עקב אי יציבות במטבוליזם של beta-amyloid.
חוסר היציבות של הבטא עמילואיד יכול להיות מוגבר ע"י שפרונים מולקולריים כמו מתכות ונחושת
וגם ע"י חלבונים כמו אצטילכולין אסטראז. Gehardisson et al [18], בדקו את ריכוז המתכות
בפלסמה ובנוזל חוט השדרה בחולי אלצהיימר. המחקר השווה בין 260 חולים שאובחנו באלצהיימר
או חולים באלצהיימר עם minor vascular component. תוצאות המחקר הראו שריכוז הכספית
והמנגן בדמם של חולי אלצהיימר וחולי אלצהיימר + vasc היה גבוה בהרבה מאשר בקבוצת הביקורת.
במחקרם של .Hock et al [19], נראתה עלייה ברמת הכספית בדם בחולי אלצהיימר בהשוואה לאנשים
מאותה קבוצת גיל עם דיכאון קליני כקבוצת ביקורת. בשלב מוקדם של אלצהיימר, רמת ריכוז הכספית בדם
הייתה גבוהה כמעט פי שלוש בהשוואה לקבוצת הביקורת. במחקר גם נצפתה רמת כספית בדם שהראתה
קורלציה חיובית חזקה עם ריכוז הפפטיד בטא עמילואיד בנוזל חוט השדרה. במחקר נוסף נמצא עלייה בריכוז
הכספית בפלסמה של חולי אלצהיימר בהשוואה לקבוצת הביקורת. [19].
חשיפה של חולדות לאדי כספית, גרמה לפגיעה במטבוליזם של המיקרוטובולי במוחן, הנגרמה ע"י עיכוב
הפולימריזציה של מולקולות הטובולין. פולימריזציה זו תלויה ביכולת של נוקלאוטיד ה - GTP להיקשר לביתא –
טובולין. יכולת קשירה זו יורדת בצורה משמעותית בנוכחות של יוני כספית. פגיעה in vivo מולקולרית דומה נראתה
ב – 80% מדגימות המוח של חולי אלצהיימר, בהשוואה לקבוצת הביקורת בני אותו הגיל שבה לא נראתה פגיעה זו (Leong et al.) [20].
Leong et al [20], חשפו נוירון של החילזון Lymnaea stagnalis לחמש מתכות כבדות: אלומיניום,
עופרת, קדמיום, מנגן וכספית. התוצאות הראו, שחשיפה ליוני כספית גרמה לפגיעה במבנה הממברנה ב –
neuritis ולפגיעה בגדילת הנוירונים. תופעה זו נראתה סגולית לחשיפה לכספית, מאחר וחשיפה לארבעת
המתכות הכבדות האחרות, לא הראתה כל פגיעה בגדילה וב – neuritis. תוצאות אלה מדגימות שהמטבוליזם
של מיקרוטובולי נפגע, בנוכחותם של יוני כספית, מאחר שהכספית מעכבת קשירה של GTP לביתא – טובולין,
שלב הכרחי לפולימריזציה של טובולין להיווצרות של מיקרוטובולין. תמונות של גדילת הנוירון של Lymnaea בתרבית:
לפני חשיפה לכספית
במהלך חשיפה לכספית
אחרי חשיפה לכספית Leong et al. [20].
השלכות של חשיפה לכספית מסתימות אמלגם
בסתימות אמלגם ישנה כמות כספית הגורמת לחשיפה ממושכת, וברמה נמוכה ומצטברת של
כספית במהלך שנים. לדוגמא, אם סתימת אמלגם אחת גדולה מכילה גרם אחד של כספית (מיליון מיקרוגרם)
ומאבדת כמות של 10 מיקרוגרם ביום, יהיה מספיק כספית למשך 100,000 ימים או בערך 274 שנים של חשיפה.
סתימה קטנה של עשירית גרם יכולה להחזיק למשך 27 שנים, לכן כמות הכספית בסתימות אמלגם, מספיקה
בכדי לספק חשיפה ממושכת לרעל במשך חייהן של רוב הסתימות (Haley) [21]. כספית משתחררת מסתימות
אמלגם בקצב מעורר דאגה. סתימות אמלגם מכילות בערך 50% של כספית והן משחררות אדי כספית.
את הרמה האמיתית של שחרור הכספית קשה למדוד, עקב העובדה שחלק משתחרר אל עצמות הלסת,
חלק נספג ע"י הרוק וחלק נשאף ונספג בריאות. במחקר שבו בדקו במיכל סגור את ההתפרקות של כספית
בטווח הארוך "מאמלגם שאיננו משחרר כספית" (שם מסחרי Composil), התוצאות הדגימו שממוצע השחרור
הכללי של הכספית היה 3.2-/+ 43.5 מיקרוגרם וקצב שחרור הכספית נשאר קבוע למשך שנתיים [21].
האקדמיה הבינלאומית למדע (IAOMT) ערכה מחקר על שחרור של כספית מסתימות אמלגם שונות. תשעה
רופאי שיניים מהאקדמיה הבינלאומית למדע קיבלו תבניות פרספקס בנות 10 חורים, כאשר לכל אחד מהם נשלח
גם אמלגם. הם הניחו 10 סתימות אמלגם בתבנית ושלחו אותן לאנליזה. תחילה, נתנו לסתימות האמלגם להתיישן
עד ששחרור הכספית השתווה בין כולן, ולאחר מכן נמדדה כמות הכספית המשתחררת במשך 25 ימים עוקבים.
התוצאות הראו שרמת השחרור של הכספית ב- 1 סמ"ק מסתימות האמלגם ממילוי אחד היה בין 4-22 מיקרוגרם ליום [21].
המדידות הקודמות שדווחו על 43.5 מיקרוגרם ליום והערכים שנמצאו בסתימות האמלגם במחקר של IAOMT של חשיפה לכספית,
הן בעלות חשיבות כאשר מחשבים את הכמות שאדם בן 70 שחי היום, נחשף באופן כרוני לכמות כספית מסתימת האמלגם שלו. בנוסף,
שחרור זה ליום היא הרמה המשתחררת ללא חום, לחץ מלעיסה – כל הגורמים המגבירים שחרור של כספית מסתימות אמלגם [21].
קצב השחרור הגבוה המתועד של כספית מסתימות אמלגם בשילוב עם העובדה שכספית מפעילה מרקרים ביוכימיים ופתולוגיים
המתאימים לאלצהיימר במוח, מצביעים על אפשרות של מעורבות הכספית בגרימת המחלה.
טובולין וקריאטנין קינאז הם חלבונים הנקשרים לנוקלאוטידים ATP ו – GTP בהתאמה. שני חלבונים מרכזיים –
טובולין וקריאטנין קינאז הקושרים נוקלאוטידים, הראו גם פעילות מאוד נמוכה וגם יכולת נמוכה בקשירת הנוקלאוטידים
בדגימות מרקמות מוח של חולי אלצהיימר, לעומת קבוצת הביקורת שכללה אנשים בני אותו הגיל [21].
ניתן להדגים שסתימות אמלגם משחררות חומרים רעילים באמצעות ניסוי בו מניחים אמלגם במים מזוקקים
למשך תקופה ואז מודדים את רמת הכספית במים. בניסוי עם טובולין וקריאטנין קינאז, שני אנזימים המעוכבים
בצורה משמעותית במוחם של חולי אלצהיימר, התוצאות של קריאטנין קינאז היו מאוד דרמטיות עם יותר מ- 95%
עיכוב של האנזים לאחר חשיפה לרמה של מיקרוליטרים של אמלגם ב- 1 מ"ל מים. עבור טובולין, הישרו אמלגם ברצף
ריכוזים של תמיסות. התוצאות הראו שחשיפה של 50 מיקרוליטר מכל דגימת נוזל שנחשפה לאמלגם, גרמה לעיכוב
של טובולין בשיעור של 60%, וחלק היו גבוהים ב- 80% או יותר [21].
מחקר שנעשה בתרביות נוירונים ע"י Oliveri et al [22], הדגים שחשיפת תאי נוירובלסטומה לרמה לא קטלנית של יוני כספית,
גרם לעלייה ב - בטא עמילואיד ולעלייה בזרחון של tau, חלבון המיקרוטובולין. שני שינויים ביוכימיים הנצפים ברקמות מוח של
חולי אלצהיימר והם נחשבים למאפיינים אבחנתיים של המחלה. החלבון בטא עמילואיד יוצר רבדים עמילואידיים שנחשבו פעם
למאפיין הראשון שדווח בפתולוגיה של מוח חולה באלצהיימר. לכן, חשיפה של כספית בכמות ננומולרית גורם לתאי הנוירובלסטומה
לייצר חלבון שמאמינים שמעורב ישירות במחלת אלצהיימר.
ניסויים אלה מראים שכספית המשתחררת מאמלגם יכולה לגרום לאותה הביוכימיה הפתולוגית ברקמות מוח בריאות, כפי שנצפה במוחם של חולי אלצהיימר.
כל השערה בנוגע לאטיולוגיה של מחלת אלצהיימר חייבת להתחשב גם בגנטיקה. גורם הסיכון הגנטי הידוע ביותר במחלת אלצהיימר
הוא התאמה בין גנוטיפ APO – E והגיל של תחילת מחלת אלצהיימר [21].
בני אדם יכולים לרשת כל קומבינציה של האללים APOE – E2, E3 או E4. נשאים של שני עותקים זהים של הגן APOE – E2 או
קומבינציה של APOE – E2 ו – E3, הם בעלי סיכון נמוך יותר לחלות במחלת אלצהיימר מאשר אנשים שירשו שני עותקים של הגן
APOE – E4. בנוסף, נראה ש - APOE – E2מגן יותר מאשר APOE – E3 מפני מחלת אלצהיימר.
ל - APOE – E2 המגן מפני מחלת אלצהיימר יש שני ציסטאינים שיכולים לקשור כספית או מתכות כבדות אחרות, אשר APOE – E4
חסר אותם. לדוגמא, ב - APOE – E3 אחד מהציסטאינים ב - APOE – E2 מוחלף בארגינין, וב - APOE – E4 שני הציסטאינים של APOE – E2
מוחלפים בארגינין. חוסר ההגנה כנגד מחלת אלצהיימר יכול להיות קשור לחוסר הקשירה של כספית לציסטאינים בחלבונים APOE – E [21].
מחקר נוסף הראה ש - APOE – E4 מתבטא ברמה גבוהה יותר מהרמה הצפויה באנשים שסבלו מהשפעות נוירולוגיות של רעילות כספית מסתימות האמלגם שלהם.
באנשים אלה, נמצא APOE – E2 בכמות נמוכה מהכמות הצפויה באוכלוסייה הכללית ובערך 70% מאנשים אלה הראו שיפור גדול בירידת רמת הכספית בדם, לאחר
שהסירו להם את סתימות האמלגם [21].
Bjorkman et al. [23], בדקו את הקשר בין רמת הכספית האורגנית ולא אורגנית במוח (באונה האחורית)
לבין רמתן בדם וברקמות אחרות אצל אנשים שלא נחשפו בעיסוקיהם לכספית לא אורגנית, ורצו גם כן להעריך את השימוש
בדם ובציפורניים כאינדיקטורים ביולוגיים לחשיפה לכספית אורגנית ולא אורגנית במוח וברקמות. בתיקם הרפואי של הנבדקים
לא נמצאה שום חשיפה לכספית. בדוגמית אחת מהאונה האחורית נמצא ריכוז כספית (164 מיקרוגרם לקילוגרם) הגבוהה פי
תשע מהמקרה השני הגבוה ביותר (2007, NIST/Sematech). בכדי לקבל מידע נוסף על המקרה (אישה בת 91), נבדקה
ההיסטוריה הרפואית שלה ונמצא שהיא הייתה סייעת של רופא שיניים.
האנליזות הראו קשר משמעותי בין מתיל כספית בדם ובקליפת המוח. בנוסף, נמצאה קורלציה משמעותית בין ריכוז הכספית
הכולל בציפורניים ומתיל כספית בדם ובאונת המוח האחורית. נמצאה גם קורלציה משמעותית בין כספית לא אורגנית בדם ומספר
סתימות האמלגם. המחקר מספק תמיכה לחשיבות של סתימות אמלגם כמקור לכספית לא אורגנית בדם ובמוח.
אחד מהטוקסיקולוגים בארצות הברית, Dr. Louis Chang, מצא גם קשר ישיר בין סתימות אמלגם לריכוז הכספית במוח.
"רמות הכספית נוטות להיות גבוהות יותר באנשים שיש להם סתימות אמלגם, וכמות הכספית עולה בהתאמה למספר הסתימות" [15].
בנוסף, דווח על קשר ישיר בין חשיפה לאמלגם להפרעות נוירולוגיות, דבר שיכול להיות כתוצאה מקשר בין חשיפה לאמלגם ולחלק מהאבחנות
הנוירולוגיות כפי שדווח ע"י [23].
.Moen et al [24], שיערו שלסייעות רופאי השיניים יהיו יותר תסמינים נוירולוגיים עקב חשיפה לרמות גבוהות של כספית
במהלך עבודתם עם סתימות אמלגם בהשוואה לעובדי בריאות (אחיות) ללא חשיפה לכספית. החוקרים בדקו את הסימפטומים
הנוירולוגיים בקרב סייעות רופא שיניים, ומצאו שאצל סייעות רופאי השיניים דווח על יותר סימפטומים נוירולוגיים, סימפטומים
פסיכוסומאטיים, בעיות זיכרון וריכוז, עייפות והפרעות שינה לעומת קבוצת הביקורת (האחיות) באופן משמעותי. ההבדל הגדול
ביותר נמצא בהפרעות בזיכרון.
האפשרות שסייעות רופא שיניים נחשפו לכספית במהלך עבודתן עם סתימות האמלגם עשויה להסביר ממצאים אלו, מאחר שהאחיות לא נחשפו.
במחקר שבדק תפקוד נוירופסיכולוגי בקרב סייעות רופא שיניים הצביע על ירידה בזיכרון לטווח קצר [23]. שני מחקרים סקוטיים הראו נטייה גבוהה
יותר להפרעות זיכרון בקרב רופאי שיניים וממצאים דומים נמצאו בקרב סגל דנטלי נראו בשבדיה [24].
מנגד, יש הטוענים שאין כל קשר בין חשיפה לכספית מאמלגם לבעיות נוירולוגיות.
מחקר באוניברסיטת קנטאקי (Saxe et al.) [25], מצא שאין קשר משמעותי בין אלצהיימר ומספר סתימות האמלגם.
במחקר נבדקו 68 חולי אלצהיימר וקבוצת ביקורת עם 33 נבדקים ללא אלצהיימר כדי לקבוע את רמות הכספית במספר אזורים
במוח בניתוח שלאחר המוות ולהעריך את מספר סתימות האמלגם. ההערכות בוצעו לגבי רוב הנבדקים בעודם בחיים ובחלקם,
רק לאחר המוות. החוקרים מצאו רמות כספית במספר אזורים במוח וביצעו הערכה נוירולוגית מלאה בכדי לוודא את הסטטוס
הנורמלי של המוח או את הימצאותה של מחלת אלצהיימר. צוות החוקרים לא מצא שום הבדל ברמות הכספית במוח בין הנבדקים
החולים באלצהיימר לבין קבוצת הביקורת. בנוסף לממצאים לא נמצא כל קשר בין אלצהיימר לסתימות אמלגם.
Dr. Saxe טען שהמחקר הדגים שסתימות אמלגם אינן מהוות סיכון משמעותי למחלת אלצהיימר. "זהו המחקר הראשון הקליני-
פתולוגי הנעשה בבני אדם שמראה שכספית שמקורה בסתימות אמלגם לא נראית כגורם נוירו-רעלני בהתפתחות מחלת אלצהיימר". [17].
Sam Ziff ו – Michael Ziff חשפו חלק מהספק שבמחקר של Saxe, כאשר הם בחנו מחקר אחר של Saxe שמצא שאין קורלציה בין כספית
לאלצהיימר. במחקר זה, Saxe השווה בין קבוצה של נזירות מבוגרות עם סתימות המכילות כמות מולרים של אמלגם לקבוצת ביקורת של נזירות אשר בסתימותיהן אין מולרים של אמלגם . הבעיה נובעת מכך שבנזירות קבוצת הביקורת היה ממוצע של 3 מתוך 16 מולרים של אמלגם שנשארו. Saxe לא התחשב בכך שסביר להניח שהמולרים שאבדו כן הכילו אמלגם, ולכן, רמות הכספית שנשארו ברקמותיהן לא שונות מאלו של הנזירות אשר מכילות אמלגם. כך למעשה, Saxe לא כלל במחקרו קבוצת ביקורת אמינה. הוא השווה שתי קבוצות עם היסטוריה דומה לחשיפה של כספית מאמלגם ומצא שהסטטוס שלהן בהקשר למחלת אלצהיימר היה דומה. במחקר יותר עדכני של Saxe שהשווה נזירות עם אלצהיימר לנזירות ללא אלצהיימר, לא הייתה במחקר קבוצת ביקורת שמעולם לא נחשפה לכספית מאמלגם. החלק החסר הזה בשרשרת של המחקר, גורם לתוצאות להיות מוטלות בספק [17].
במחקר שנערך על 1462 נשים, החוקרים קבעו את מספר סתימות האמלגם, איבחנו כ- 30 בעלות סימפטומים של אלצהיימר ומדדו את רמות הכספית בדמן. ממוצע הגיל של אוכלוסיית המחקר הייתה כ- 60. קבוצת הנבדקות ללא אמלגם הכילה שתי נשים עם עד ארבע סתימות אמלגם או ללא שיניים, או נשים עם שחזור דנטלי בו לא נעשה שימוש באמלגם. נמצא שקבוצת הנבדקות עם אמלגם (יותר מארבע סתימות), נראתה יותר בריאה מאשר קבוצת הנבדקות ללא האמלגם, כמעט בכל הפרמטרים שנבדקו, למרות שרמת הכספית בדמם הייתה גבוהה יותר. (Mutter et al.) [26].
ה – ADA (American Dental Association), טען שכספית מאמלגם גורמת לבעיות רק אצל אנשים בעלי רגישות גבוהה והוא מעריך שקבוצה זו מהווה רק 1% מהאוכלוסייה. לשאר האוכלוסייה, האמלגם לא מהווה כל סיכון. ב- 1984 ה- ADA טען שכאשר כספית משולבת במתכות בסתימות האמלגם, רעילותה הופכת לבלתי-מזיקה. אולם ה- ADA טרם סיפק כל הוכחה מדעית שכספית בטוחה [17].
השלכות של חשיפה לכספית מצריכת דגים
על פי ה- National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) (ארה"ב), אנליזה של רמות כספית בדגימות דם ושיער הראתה שבאזורים גיאוגרפיים מסוימים יש חשיפה גבוהה יותר למתיל כספית ממה שזוהה עד היום [10]. חלוקת החשיפה היא בין 50-90 מיקרוגרם לליטר בדם, בשיער – מעל 10 חל"מ. בהתבסס על דיווח זה ממקרים בקהילה, בסקרים במדינה ובמרפאות, נראה שישנה חשיפה גבוהה יותר למתיל-כספית בארצות הברית ממה שתועד ע"י ה – NHANES בשנים 1999-2000 [16].
חלק מהמחלקות הרפואיות בארצות הברית (פלורידה, לואיזיאנה, צפון קרוליינה) החלו להציע בדיקות למדידת רמות כספית בדם. בלואיזיאנה דווח על 313 נבדקים שרמת הכספית בדמם נעה בין 0.3-35 > מיקרוגרם לליטר. ערכים גבוהים אלה נמצאו בדייגים ובבני משפחותיהם. רמת הכספית בדם אצל אנשים שאוכלים דגים לפחות פעם בשבוע הייתה גבוהה פי שתיים בהשוואה לכאלו שאכלו דגים פעמיים בחודש או פחות [16].
במבוגרים החיים בכפרי דייגים, נמצא שרמות הכספית בשיער מעל התחום של 13.6-0.5 חל"מ היו קשורות לשינויים מובחנים בביצוע מבחנים של מהירות מוטורית, מיומנות וריכוז. למידה וזיכרון נפגעו גם כן במבוגרים שנחשפו למתיל-כספית, דבר המעיד על כך שחשיפה למתיל כספית בטווח זה מהווה סיכון לפגיעה בתפקוד הנוירוקוגנטיבי [16].
מקרים אלו, סיפקו את ההוכחה האפשרית לקשר בין חשיפה למתיל-כספית ולמחלות נוירולוגיות.
לעומת זאת, יש מחקרים שטוענים שאין כל קשר בין אכילת דגים לאלצהיימר, ואף יש מחקרים שמראים על כך שאכילת דגים יכולה למנוע אלצהיימר ואף לגרום לשיפור בתפקוד הקוגניטיבי.
במחקר של BarbergerGateau et al. [27], נבדקו 1674 אנשים מעל גיל 68 ללא דמנציה, אשר תיעדו את התדירות שבה הם צורכים בשר ודגי ים. עקבו אחרי הנבדקים במשך שנתיים, חמש ושבע שנים. במהלך שבע השנים, תועדו 170 מקרים של דמנציה, כולל 135 מקרים של אלצהיימר. התוצאות הראו קשר משמעותי בין אכילת דגי ים לירידה בהתפתחות מחלת דמנציה. אנשים שאכלו דגים לפחות פעם בשבוע, היו בעלי סיכון נמוך יותר משמעותית לחלות באלצהיימר.
Morris el al. [28], בדקו האם צריכת דגים וחומצות שומן אומגה 3 קשורים לירידה בתפקוד הקוגניטיבי בקרב מבוגרים. במחקר השתתפו 6158 מעל גיל 65. 4390 מהנבדקים נבדקו בשני מבחנים קוגניטיביים לפחות. התוצאות הראו שירידה קוגניטיבית איטית יותר נצפתה באנשים שצרכו דגים לפחות פעם בשבוע. נמצא קשר קטן ביותר בין צריכה של חומצות שומן אומגה 3 לשינויים קוגניטיביים.
דיווח של Framingham Heart Study משנת 2007, הראה שאנשים שבפלסמה שלהם יש רמה של Phosphatidylcholine של חומצות שומן אומגה 3 הנמצאת ברביעון העליון של הערך התקין, הם בעלי סיכון נמוך ב- 47% לפתח דמנציה, לעומת אלה הנמצאים ברביעון התחתון (Connor and Connor) [29].
במחקר שבדק 210 אנשים בגילאים 70-80, צריכה של דגים ותפקוד קוגניטיבי נמדד בשנים 1990 ו- 1995, ובאנשים שצרכו דגים נמצאה פחות ירידה קוגניטיבית, לעומת אלו שלא צרכו דגים [27].
השלכות של חשיפה לכספית שמקורה באוויר
WeiChang et al. [30], בדקו את התפקוד הנוירוקוגנטיבי ואת רמות המתיל-כספית בדמם של מבוגרים הגרים ליד מפעל נטוש של כלור-אלקלי. במהלך הייצור במפעלים אלה, נפלטת כמות גדולה של כספית. סף החשיפה לכספית המותרת לעובדים TWA)) הוא 0.05 mg/m, וסף החשיפה למתיל כספית המותר באוויר (LC50) הוא 22 µg/g. המחקר טען שמבוגרים הנחשפים לרמות נמוכות של מתיל-כספית עלולים להיות בסיכון לפגיעה נוירוקוגנטיבית כמו קשב וזיכרון. נבדק התפקוד הנוירוקוגנטיבי בתשעה תחומים: זיכרון לטווח ארוך, זיכרון לטווח קצר, קשב, מניפולציה רגשית (טכניקה שמשתמשים בה כדי לשלוט על הזולת), התמצאות במרחב, חשיבה מופשטת, שפה, ציור ושטף מילולי. התוצאות הצביעו על כך שרמות המתיל-כספית בדמם היו שונות משמעותית בין קבוצות הגיל השונות, וגבוהות משמעותית בגברים לעומת נשים. בנוסף, נמצא שרמות מתיל-כספית היו גבוהות באופן משמעותי עם צריכה של דגים ומאכלי ים אחרים, דבר שמעיד על כך שהם מקור החשיפה העיקרי של הנבדקים במחקר. הסיבה לרמת מתיל-כספית גבוהה בגברים היא אכילה מרובה יותר של דגים ומאכלי ים אחרים בהשוואה לנשים.
ממוצע תוצאות המבחנים שבדקו זיכרון לטווח קצר ומניפולציה רגשית והתמצאות במרחב היה נמוך משמעותית בקבוצה של הנבדקים בהם נמצאה רמת כספית גבוהה בהשוואה לאחרים. הניקוד הכולל במבחנים בקבוצת בעלי רמת הכספית הגבוהה היה נמוך משמעותית יחסית לבעלי רמת הכספית הנמוכה.
כאשר כספית משתחררת לסביבה ע"י תהליכים תעשייתיים שונים ודרך שימוש בכימיקלים ככלור-אלקלי מזוהמים, בני אדם נחשפים לכספית במים שהם שותים, באוויר שהם נושמים ובמזון שהם אוכלים. נמצא שנבדקים שגרים באזור מזוהם בכספית, היו בעלי ריכוז כספית בדם הגבוה כמעט פי 40 מאשר קבוצת הביקורת, והממוצע של ריכוז הכספית בשתן היה כמעט פי 75 יותר גבוה מאשר קבוצת הביקורת שגרה באזורים לא מזוהמים בכספית. הכספית באזורים המזוהמים הגיעה ממקורות שונים: מכרות כספית, צריכת פחם [31].
רמת הכספית בסביבה תעלה כל עוד בני האדם ימשיכו לשרוף פחם ולהשתמש בכספית בכדי לייצר מוצרים כמו סתימות אמלגם, כימיקלים ככלור-אלקלי, מודדי חום, מתגים של תרמוסטטים וכו'.
השלכות של חשיפה לכספית מחיסונים המכילים Thimerosal
Thimerosal, מרכיב המשמש כחומר משמר בחיסונים הניתנים לתינוקות ומכיל כספית, נחשד בהשפעתו השלילית על התפתחות נוירופיזיולוגית. Tozzi et al. [32], השוו בין הביצועים הנוירופיזיולוגיים ב- 11 מבחנים, 10 שנים לאחר מתן חיסונים בשתי קבוצות של ילדים שנחשפו באופן אקראי לכמויות שונות של Thimerosal במהלך החיסונים שקיבלו כתינוקות. הילדים קיבלו שלוש מנות של אחד מארבעה חיסונים, מהם שניים מסוג DTap (שני יצרנים שונים). אחד הכיל 50 מיקרוגרם של Thimerosal למנה והשאר – ללא Thimerosal. בנוסף, קיבלו הילדים שלוש מנות חיסון של צהבת B, שבכל אחד מהם 25 מיקרוגרם של Thimerosal. בילדים בקבוצה שקיבלו את החיסונים עם Thimerosal, נמדדו לאחר שנה 137.5 מיקרוגרם מהחומר בגופם, בהשוואה לילדים שקיבלו חיסונים ללא Thimerosal, אשר בגופם נמדדו 62.5 מיקרוגרם של החומר. תוצאות המחקר הראו שהילדים אשר נחשפו לכמות גבוהה יותר של Thimerosal תפקדו באופן משמעותי יותר גרוע במבחן ה - finger tapping ביד הדומיננטית. כן נמצא תפקוד פחות טוב בקבוצת הילדים שנחשפו לכמות גבוהה יותר של Thimerosal במבחן שבדק שפה.
Pichicheo et al. [33], קבעו קשר בין כספית בדם ובשתן של תינוקות שקיבלו חיסונים המכילים Thimerosal. במחקר השתתפו 61 תינוקות בגילאי חודשיים ושישה חודשים. 40 מהם קיבלו חיסונים המכילים Thimerosal, ו- 21 קיבלו חיסונים ללא החומר. תוצאות המחקר הראו שרמות הכספית בדמם של התינוקות בגיל חודשיים, שנחשפו ל - Thimerosal, היו בטווח בין 20.5-3.7 חל"מ, ופחות מ- 7.5 חל"מ בבני שישה חודשים שלא נחשפו ל - Thimerosal. נראה שחיסונים המכילים Thimerosal מעלים את רמת הכספית בדמם של תינוקות.
מחקרים מהתקופה האחרונה מדווחים על כך ש- Thimerosal הוסר מרוב חיסוני הילדים, אך הוא עדיין קיים בחיסון לשפעת, אשר ניתן לנשים בהריון, למבוגרים ולילדים [9]. החיסון נגד שפעת מכיל 25 מיקרוגרם כספית. במחקרו של Hugh Fudenberg Dr., נצפה שהסיכון של אנשים שהתחסנו נגד שפעת חמש פעמים בין השנים 1970-1980 (בהן נעשה המחקר) לחלות במחלת אלצהיימר הוא פי 10 לעומת אנשים שקיבלו רק שני חיסונים (Blaylock) [34].
מנגד, Thompson et al. [35], בדקו את הקשר בין חשיפה מוקדמת ל- Thimerosal לבין בעיות נוירולוגיות בגילאים 7 ו- 10. במחקר נבדקו 1047 ילדים בגילאים אלו ונערכו להם 42 מבדקים נוירופיזיולוגיים. חשיפה אינדיווידואלית סוכמה במהלך התקופה שבה התעניינו החוקרים: מלידה ועד לחודש ומלידה ועד לגיל 7 חודשים (1-214 ימים). הם לא העריכו תקופות של חשיפה ל- Thimerosal אחרי 214 ימים, מאחר שהם שיערו שהשפעה מחשיפה כזו תהיה קטנה (מאחר שרוב החיסונים הניתנים אחרי 214 ימים בדרך כלל ניתנים בגילאים 12 ו- 18 חודשים, המנה לק"ג תהיה מאוד נמוכה). התוצאות הראו רק מספר קורלציות משמעותיות לחשיפה של כספית מ- Thimerosal. הקשר שנמצא היה קטן ונחלק באופן שווה כמעט בין השפעות חיוביות ושליליות. חשיפה גבוהה של כספית הייתה קשורה לתפקוד טוב יותר באחד מהמבדקים של שפה ותפקוד נמוך יותר במדידות של קשב ותפקוד ביצועי. רמות גבוהות של כספית שמקורם ב- Thimerosal מגיל הלידה ועד לגיל 7 חודשים היו קשורות לתפקוד טוב יותר במדידה אחת של קורדינציה מוטורית ולמדידה את בקשב ובפקוד הביצועי. רמות גבוהות של חשיפה לכספית מגיל הלידה ועד לגיל 28 ימים, היו קשורות לתפקוד טוב יותר באחת מהמדידות של קורדינציה מוטורית. המחקר לא תומך בין קשר בין חשיפה מוקדמת לכספית מ- Thimerosal שבחיסונים ולבעיות נוירופיזיולוגיות בגילאים 7-10.
עוגןדיון
בעבודתי, בחנתי את הקשר בין חשיפה לכספית לאלצהיימר. זהו נושא מאוד שנוי במחלוקת, ולצד מחקרים אשר מצביעים על קשר בין חשיפה של כספית לבין אלצהיימר, אחרים אינם מוצאים כל קשר ביניהם.
מחקרים דוגמת של Bjorkman et al. [23], מצאו קורלציה משמעותית בין רמת הכספית בדם לרמת הכספית במוח ובין רמות הכספית בדם למספר סתימות האמלגם. לעומתם, מחקרו של Saxe et al. [25], לא מצא כל קשר בין חשיפה לכספית לאלצהיימר כאשר הוא ביצע ניתוחים לאחר המוות. אולם אין שום דבר מפתיע בתוצאות של המחקר של Saxe – מחקרים שנכשלים בהבאת תוצאות חיוביות נפוצות במדע. חשוב להבין שהכישלון למצוא תוצאות חיוביות לא מוכיח שאין קשר בין סתימות אמלגם למחלת אלצהיימר. זה מצביע בעיקר על כך שהתופעה הנחקרת לא נראתה בתנאי הניסוי.
במחקר של Mutter et al. [26], מצאו שלמרות רמת הכספית הגבוהה יחסית בדמם של בעלי סתימות אמלגם, הם היו בריאים יותר בכל הפרמטרים שנבדקו. אולם האפשרות שהקבוצה ללא האמלגם עברה בעבר טיפולים שכן כללו אמלגם והאפשרות שהם נחשפו לתקופה ארוכה יותר לאדי כספית מאמלגם לא נלקחה בחשבון. בנוסף, במחקרו של Haley [21], ניתן היה לראות שקריאטנין קינאז עוכב בצורה דרמתית, עם יותר מ - 95% לאחר חשיפה לרמה של מיקרוליטרים של אמלגם ב- 1 מ"ל מים. קריאטנין קינאז מעוכב בצורה משמעותית במוחם של חולי אלצהיימר. אחת הדילמות העיקריות במחקרים על אמלגם היא שרובם הגדול לא כלל קבוצת ביקורת אשר בוודאות לא נחשפה לאמלגם דנטלי. לפיכך, יש להטיל ספק בבטיחות של סתימות אמלגם מבחינת שחרור הכספית והשפעתה האפשרית על יכולות נוירו קוגניטיביות.
כספית כ – Thimerosal נמצאת בחיסונים. Pichicheo et al. [31], מצאו שהחומר מעלה את רמה הכספית בדם. Tozzi et al. [32], ראו שיש הבדלים בביצועים נוירופיזיולוגיים של ילדים שנחשפו לכמות גדולה של Thimerosal. נמצא תפקוד פחות טוב אצל הילדים שנחשפו לכמות גדולה יותר של Thimerosal במבחנים שבדקו שפה ו- finger tapping. לעומת זאת, מחקרם של Thompson et al. [35], שגם כן בדק את הקשר בין חשיפה ל- Timerosal לבין תפקודים נוירולוגיים בילדים, לא מצא כל קשר. ומנגד, Hugh Fudenberg Dr. מצא שלאנשים שקיבלו חמישה חיסונים נגד שפעת היה סיכוי גדול פי 10 לחלות באלצהיימר לעומת אנשים שהתחסנו רק פעמיים.
Oliveri et al. [22], שחשפו תאים של נוירובלסטומה ליוני כספית, מצאו עלייה בבטא-עמילואיד ובזרחון בחלבון tau של המיקרוטובולין, שינויים המאפיינים רקמות מוח של חולי אלצהיימר, ואשר נחשבים כסימנים אבחנתיים של המחלה.
בנוסף, מחקרים כמו של Haley [21], תומכים בכך שחשיפת המוח האנושי לכספית מעכבת אנזימים כמו טובולין ומשפיעה באופן דרמטי על המטבוליזם והמבנה של האקסונים. הרס של טובולין גורם להיווצרות של NTFs וחושף את tau לפוספורילציה. דבר זה מלווה ביצירה של בטא-עמילואיד, אשר עלול להתאגד לרבדים (plaques) אשר מהווים מאפיינים פתולוגיים באבחנה של אלצהיימר. דבר זה מתאים להשערה של רעילות הכספית באלצהיימר, מאחר ש- NTFs, פוספורילציה של tau, ורבדים של בטא-עמילואיד הם תוצאות של רעילות כספית של נוירונים. אולם מאפיינים אלה אינם הגורם למחלת אלצהיימר, אלא התוצאות של השפעת הרעילות על התהליכים הביוכימיים במוח.
למרות שיכולים להיות רעלים אחרים, כספית בצורתה הבסיסית או האורגנית, היא, סביר להניח, רעל סביבתי המשפיע על אנזימים במוח הגורמים להופעת סימפטומים הקליניים ולמרקרים שמאפיינים את מחלת אלצהיימר.
ישנם מחקרים המצביעים על קשר בין אכילת דגי ים לבין הופעת בעיות נוירולוגיות וקוגניטיביות כמו המחקר של Mahaffey[16], שמצא שרמות כספית בשיערם של תושבי כפרי דייגים, מעל לתחום של 0.5-13.6 חל"מ, היו קשורות באופן ברור לבעיות זיכרון. WeiChang et al. [31], מצאו בעיות בזיכרון אצל אנשים שגרו באזור של מפעל נטוש של כלור-אלקלי ובאנשים שצרכו יותר דגי ים, אשר בדמם הייתה רמה גבוהה יותר של כספית לעומת אנשים שלהם רמה נמוכה של כספית בדם.
מנגד, טוענים שצריכת דגים מרובה תורמת לשיפור התפקוד הקוגניטיבי ואף יכולה למנוע את ההתפתחות של מחלת אלצהיימר, כפי שדווח ע"י BarbergerGateau et al. [27], Morris et al. [28] ו - Connor and Connor [29]. אולם, מחקרים כמו זה של Mahaffey [16], מראים שאכילת דגים גורמת לעלייה ברמות הכספית בדם, ואף מצא שריכוז הכספית בדם אצל אנשים שאכלו דגים לפחות פעם בשבוע הייתה פי שתיים יותר גבוהה בהשוואה לאנשים שאכלו דגים פעמיים בחודש או פחות. דבר המעורר דאגה, כאשר Hock et al. [19], מצאו עלייה ברמת הכספית בדם של חולי אלצהיימר בהשוואה לקבוצת הביקורת, ובנוסף הראו שריכוז הכספית בדם אצל אנשים הנמצאים בשלב מוקדם של אלצהיימר, הייתה גבוהה פי שלוש מקבוצת הביקורת, בעוד ש -Dr. Markestor ו - Dr. Hmann מצאו באנשים חולי אלצהיימר בניתוח לאחר המוות רמות גבוהות מאוד של כספית לעומת אנשים שמתו מסיבות אחרות. (Null and Feldman) [17].
אולם, לא בכל הדגים ישנה כספית. יש לצרוך דגים שעברו בדיקה מדגמית של כמות הכספית בנתח האכיל.
נושא זה הוא חדש ורק בשנים האחרונות התחילו לחקור אותו. כמובן שיש צורך בעוד מחקרים כדי לדעת האם חשיפה לכספית אכן גורמת לפגיעה קוגניטיבית ולמחלת אלצהיימר.
עוגןסיכום ומסקנות
הרפואה עדיין לא הצליחה למצוא את הסיבה לרוב המחלות הנוירולוגיות החשובות, שאחת מהן היא אלצהיימר. ייתכן שזו בחלקה תוצאה של ההימנעות מלבחון את האפשרות שרעילות של כספית עלולה להיות גורם אפשרי. הפתולוגיה של הרעלת כספית מתבטאת בנפח מוח קטן, gliosis ואובדן עצבים באזורים מסוימים במוח, שהם הממצאים הנראים באנשים שחלו באלצהיימר. לכן, סביר להניח שאלצהיימר יכולה להיגרם ע"י חשיפה לכספית – מחלה בעקבות הרעלה.
בנוסף, כספית מחקה את הביוכימיה הנצפית ברקמות המוח של חולי אלצהיימר. לכן, זה נראה הגיוני לשער שכספית היא גורם סיכון עיקרי להתפתחות של מחלת אלצהיימר.
המספר הרב של הדרכים המובילות לחשיפה של כספית באמצעות האוויר, המזון, המים, ממגע מכשירים וכו', מתאפיינות בנגישות הקלה שלהן לאדם. כפי שתיארתי, ישנם מספר רב של מחקרים שמראים על קשר בין רעלי הכספית, כמו תעשיית כלור-אלקלי, אמלגם מתחום רפואת השיניים ו- Thimerosal הנמצא בחיסונים, לבעיות נוירולוגיות. הגדלת כמות הכספית בדגים עם העלייה בשרשרת המזון מסבכת את הבעיה, מה שגורם לאוכלוסייה הצורכת יותר דגים להיות בסיכון מוגבר. דגים הם, מחד, מקור חשוב לחומצות שומן אומגה 3, החשובות לשיפור התפקוד הנוירולוגי, אך מאידך, הם עלולים להכיל כספית שיכולה לגרום להפרעות נוירולוגיות.
על מנת לצמצם את החשיפה לכספית, יש לפתח מודעות גבוהה יותר לרעילות של הכספית, לנקוט אמצעי בטיחות אשר בדרך כלל אינם ננקטים, אפילו ברמה האישית (לדוגמא, ילדים שמשחקים עם כספית שמקורה במודד חום שנשבר). במספר מדינות בעולם, יש קמפיינים להגדלת המודעות ובחלק מהמקרים ישנה הצלחה. אפשר גם לצמצם את החשיפה לכספית ע"י שימוש בסתימות לבנות, ללא האמלגם. כיוון נוסף הוא פיתוח מדעי של חיסונים שבהם כספית אינה משמשת כרכיב בחומר המשמר.
הממשלות צריכות לפעול למען אוויר, מים ואוכל נקיים מכספית באמצעות חקיקת חוקים נוקשים בנוגע לזיהומים תעשייתיים, לפעול בדרך יעילה להיפטר מהכספית המושלכת כפסולת ולעודד תהליכי ייצור נטולי כספית. גם התקשורת יכולה לתרום לעניין, דרך העלאת המודעות בקרב הציבור בנוגע לשימוש בכספית. עלינו לייסד אתיקה חדשה המתאימה למציאות שבה אנו חיים היום.
לסיכום, מסקנתי היא שעדיין שלא ניתן לדעת באופן וודאי שחשיפה לכספית אכן יכולה לגרום למחלת אלצהיימר. אמנם, יש מחקרי מעבדה שאכן מראים על קשר אפשרי, אבל עדיין חסרים מחקרים באדם בכדי למצוא תשובה לשאלה זו.
אסיים במילים משמעותיות של Dr. Dossey: "עברנו דרך ארוכה, ההתקדמות הייתה אפשרית, מאחר שעשינו עבודה מדעית טובה ומדע טוב נשאר תקוותינו הטובה ביותר בכדי להשיג את מטרתנו העיקרית – שיפור הבריאות של אלה שאנחנו משרתים" [36].עוגןעוגן
ביבליוגרפיה
Louis J. Casarett and John Doull, Toxicology, the basic science of poisons, 1975, Macmillan publishing 866 Third Avenue, New York, pp 486.
http://www.human.co.il/, תאריך כניסה: 27.5.10
http://www. wikipedia. org/, תאריך כניסה: 31.12.10
http://www.pnaivebriut.com/cms/, תאריך כניסה: 27.5.10
http://www.take-care.org/, תאריך כניסה: 27.5.10
http://www.ynet.co.il/articles/0,7340,L-2927419,00.html, תאריך כניסה: 27.5.10
http://www.doctors.co.il/, תאריך כניסה: 1.1.11
http://www.tevalife.com/article.asp?id=1488, תאריך כניסה: 27.5.10
Cho, D. H, Nakamura, T, Fang, J, Cieplak, P, Godzik, A, Gu, Z, Lipton, S. A. 2009. S – Nitrosylation of Drp1 mediats b-Amyloid - related mitochondrial fission and Neuronal Injury. Science, 324: 102.
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/VaccineSafety/UCM096228#tox., תאריך כניסה: 1.1.11
http://www.functional-medicine.org/, תאריך כניסה: 27.5.10
Douglas Bricker, Principles of Clinical Toxicology, 1994, Taylor and Francis 11 New Fetter Lane, London, pp 198 – 199.
Brun, A, Liu, X, Erikson, C. 1995. Synapse loss and gliosis in the molecular layer of the cerebral cortex in Alzheimer’s disease and in frontal lobe degeneration. Neurodegeneration, 4: 171–177.
Zahir, F, Rizwi, S.J, Hag, S.K, Khan, R.H. 2005. Low dose mercury toxicity and human health. Environmental Toxicology and Pharmacology, 20: 351-360.
Davidson, P.W, Myers, G.J, Weiss, B. 2004. Mercury Exposure and Child Development Outcomes. Pediatrics, 113:1023-1029.
Mahaffey, K.R. 2005. Mercury exposure medical and public health. Transactions of the American Clinical and Climatological Association, 116: 127-154.
Null, G, Feldman, M. 2002. Mercury dental amalgams: the controversy continues. Journal of Orthomolecular Medicine, 17: 85-110.
Gerhardsson, L, Lundh, T, Minthon, L, Londos, E. 2008. Metal concentrations in plasma and cerebrospinal fluid in patients with Alzheimer’s disease. Dementia Geriatric Cognitive Disorders, 25: 508–515.
Hock, C, Drasch, G, Golonbowski, S, Muller – Spahn, F, Willershausen - Zonnchen, B, Schwarz, P, Hock, U, Growdon, J. H, Nitsch, R M .1998. Increased blood mercury levels in patients with Alzheimer's disease. Journal of Neural Transmission, 105: 59-68.
Leong, C, Syed, N, Lorscheider, Fritz. 2000. Retrograde degeneration of neurite membrane structural integrity of nervegrowth cones following in vitro exposure to mercury. NEUROREPORT, 12: 733 – 737.
Haley, B.E. 2007. The relationship of the toxic effects of mercury to exacerbation of the medical condition classified as Alzheimer's disease. Medical Veritas 4: 1510–1524.
Olivieri G, Brack C, Muller-Spahn F, Stahelin HB, Herrmann M, Renard P, Brockhaus M, Hock C. 2000. Mercury induces cell cytotoxicity and oxidative stress and increases β-amyloid secretion and tau phosphorylation in SHSY5Y neuroblastoma cells. Journal of Neurochemistry, 74: 231–236.
Bjorkman, L, Lundekvam, B.F, Lxgried, T, Bertelsen, B.I , Morild, I, Lillenge, P, Lind, B, Plam, B, Vahter, M. 2007. Mercury in human brain, blood, muscle and toenails in relation to exposure: an autopsy study. Environmental Health, 6: 30.
Moen, B, Hollund, B, Riise, T. 2008. Neurological symptoms among dental assistants: a cross – sectional study. Journal of Occupational Medicine and Toxicology, 3: 10.
Saxe, R.S, Wekstein, W.M, Kryscio, J. R, Henry, G. T, Cornett, R. C, Snowdon, A. D, Grant, T. F, Schmitt, A. F, Donegan, J. S, Wekstein, R. D, Ehelmann, D. W, Markesbery, R.W. 1999. Alzheimer's disease, dental amalgam and mercury. JADA, 130: 191 – 199.
Mutter, J, Naumann, J, Sadaghiani, C, Walach, H, Drasch, G. 2004. Amalgam. studies: Disregarding basic principles of mercury toxicity. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 207: 391 – 397.
BarbergerGateau, P, Letenneur, L, Deschamps, V, Pérès, K, Dartigues, J.F, Renaud, S. 2002. Fish, meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ, 325: 932 – 933.
Morris, M.C, Evans, A.D, Tangney, C.C, Bienias, J.L, Wilson, R.S. 2005. Fish consumption and cognitive decline with age in a large community study. Arch Neurol, 62: 1849: 1853.
Connor, W.E and Connor, S.L. 2007. The importance of fish and docosahexaenoic acid in Alzheimer disease. American Journal of Clinical Nutrition, 85: 929-930.
WeiChang, J, ChyiPai, M, LingChen, H, RanGuo, H, JenSu, H, Lee, C.C. 2008. Cognitive function and blood methylmercury in adults living near a deserted chloralkali factory. Environmental Research 108: 334– 339.
Dufault, R, Schnoll, R, Lukiw, W.J ,LeBlanc, B,Cornett, C, Patrick, L, Wallinga, D, Gilbert, S.G, Crider, R. 2009. Mercury exposure, nutritional deficiencies and metabolic disruptions may affect learning in children.Behavioral and Brain Functions, 5:44.
Tozzi, A.E, Bisiacchi, P, Tarantino, V, De Mei, B, D'Elia, L, Chiarotti, F, Salmaso, S. 2009. Neuropsychological performance 10 years after immunization in infancy with Thimerosal – containing vaccines. Pediatrics, 23: 475-482.
Pichichero, E. M, Cernichiari, E, Lopreiato, J, Treanor, J. 2002. Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines containing thiomersal: a descriptive study. The Lancet, 360: 1737–1741.
Blaylock, R.L. 2008. The truth behind the vaccine cover up. Medical Veritas, 5: 1714–1726.
Thompson, W.W, Price, C, Goodson, B, Shay, D.K, Benson, P, Hinrichsen, V.L, Lewis, E, Eriksen, E, Ray, P, Marcy, S.M, Dunn, J, Jackson, L.A, Lieu, T.A, Black, S, Stewart, G, Weintraub, E.S, Davis, R.L, DeStefano, F. 2007. Early Thimerosal exposure and neuropsychological outcomes at 7 to 10 Years.The New England Journal of Medicine, 357:1281–1292.
Nash, R.A. 2005. Metals in medicine. Alternative Therapies, 11: 18-24.
